Filho de Manuel António da Ascensão e de Joaquina Teresa Rosa. Foi aluno do compositor João de Sousa Carvalho, realizando sua primeira composição já aos 14 anos de idade. Com 21 anos já era organista e compositor da Sé Patriarcal de Lisboa, e em 1785 foi nomeado mestre do Teatro do Salitre, para o qual escreveu farsas e entremezes, além de modinhas.
Muitas das suas melodias se tornaram populares, caindo também no gosto da corte portuguesa, que lhe encarregou obras religiosas para o Palácio Real de Queluz e outras capelas utilizadas pela Família Real. Inicialmente assinava suas obras como Marcos António mas, para que seu nome soasse mais aristocrático, acrescentou depois o "da Fonseca Portugal", emprestado do padrinho de casamento dos pais.
Graças à fama na corte, conseguiu uma bolsa para ir à Itália em 1792, onde permaneceu, com interrupções, até 1800. Fixando-se em Nápoles, compôs várias óperas em estilo italiano que foram muito bem recebidas e encenadas em vários palcos italianos, como os teatros La Pergola e Pallacorda de Florença, San Moise de Veneza e La Scala de Milão. Ao todo, Marcos Portugal escreveu mais de vinte obras na Itália, principalmente óperas bufas e farsas.
Voltou a Portugal em 1800, sendo nomeado mestre de música do Seminário da Patriarcal e maestro do Teatro de São Carlos de Lisboa, para o qual compôs várias óperas. Em 1807, com a chegada das tropas napoleônicas, a Família Real Portuguesa fugiu para o Rio de Janeiro, mas Marcos Portugal ficou em Lisboa, chegando, mais tarde, a trabalhar para os invasores franceses, regendo no São Carlos os concertos comemorativos da ocupação de Portugal por Junot.
Em 1811 Marcos Portugal viajou para o Rio de Janeiro a pedido do Príncipe Regente (outros dizem que por interferência de D. Carlota Joaquina), sendo recebido como uma celebridade , e nomeado compositor oficial da Corte e Mestre de Música de Suas Altezas Reais os Infantes. Trazia na bagagem "seus punhos e bofes de renda, com os seus sapatos de fivela de prata e suas perucas empoadas, a sua ambição e a sua vaidade."
Em 1813 foi inaugurado no Rio de Janeiro o Teatro Real de São João - construído à imagem do Teatro de São Carlos em Lisboa - para o qual Marcos Portugal compôs várias obras e onde foram encenadas várias de suas óperas. Nessa época escrevia especialmente obras religiosas. Tinha uma posição privilegiada na corte, sendo professor de música do príncipe Pedro, futuro Pedro I do Brasil e Pedro IV de Portugal.
Em 1821 sua saúde já precária, foi vítima de dois ataques apopléticos. Por isso Portugal não acompanhou D. João VI quando a corte regressou a Portugal. Com a saúde a deteriorar-se, não permaneceu no Rio, onde o terceiro ataque de AVC em 1830 foi fatal. Morreu relativamente esquecido no dia 17 de fevereiro de 1830, no Rio de Janeiro.
Marcos Portugal compôs durante a sua carreira mais de 40 óperas. Suas obras mais conhecidas La confusione della somiglianza, Lo spazzacamino principe, La donna di genio volabile, Le donne cambiate, Non irritar le donne.
Além disso compôs música sacra, algumas das suas peças para os seis órgãos da Basílica de Mafra. Compôs ainda modinhas - "canzonette portuguesa" - e músicas patrióticas. Como primeiro compositor do estado, sustituindo João de Sousa Carvalho, compôs músicas para grandes cerimônias reais.
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